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28.11.2022

13:26

Crispr/Cas

Meilenstein in der Medizin: Neue Gentherapie vor der Zulassung

Von: Siegfried Hofmann

Mit dem Produkt wollen die Biotechfirmen Vertex und Crispr Therapeutics eine seltene Erbkrankheit heilen. Es könnte den Weg für weitere Gentherapien ebnen.

Eine erfolgreiche Markteinführung der Gentherapie Exa-cel wäre für das Unternehmen ein zweiter maßgeblicher Durchbruch in der Produktentwicklung. Vertex Pharmaceuticals

Produktion bei Vertex

Eine erfolgreiche Markteinführung der Gentherapie Exa-cel wäre für das Unternehmen ein zweiter maßgeblicher Durchbruch in der Produktentwicklung.

Frankfurt Zehn Jahre nach dem Durchbruch in der Wissenschaft bahnt sich für die Genschere Crispr/Cas die erste reguläre Anwendung in der Medizin an. Im Laufe der kommenden Wochen will die US-Biotechfirma Vertex Pharmaceuticals ein erstes auf der Technologie basierendes Produkt bei der europäischen Arzneimittelagentur Ema einreichen.

Es handelt sich dabei um die Gentherapie namens Exa-cel, die Vertex in Kooperation mit der Schweizer Biotechfirma Crispr Therapeutics entwickelt hat. Diese soll im Kampf gegen Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie eingesetzt werden.

Beides sind Erbkrankheiten, die durch Mutationen im Hämoglobin-Gen verursacht werden und mit zum Teil schwerwiegenden Funktionsstörungen der roten Blutzellen einhergehen. Betroffen sind schätzungsweise 32.000 Menschen in Europa und den USA sowie eine noch deutlich größere Zahl in den afrikanischen Ländern.

„Wir sind auf Kurs, die Zulassung für Exa-cel in Europa bis Ende des Jahres zu beantragen“, sagte Vertex-Chefin Reshma Kewalramani im Gespräch mit dem Handelsblatt. In den USA hat Vertex vor Kurzem damit begonnen, Daten für ein rollierendes Zulassungsverfahren einzureichen.

Exa-cel könnte damit nach Einschätzung der Vertex-Chefin einen Meilenstein in der Medizin darstellen, dem in den kommenden Jahren weitere Therapien auf Basis der Genschere folgen dürften. In der Datenbank clinicaltrials.gov sind aktuell rund 70 klinische Studien gelistet, bei denen die Crispr-Technologie zum Einsatz kommt, darunter auch zahlreiche Zell- und Gentherapien gegen Krebs.

Das Crispr/Cas-Verfahren wurde Anfang der 2010er-Jahre erforscht und wird seither bereits auf breiter Front in der molekularbiologischen Forschung genutzt. Es handelt sich um ein System von RNA-Molekülen und Enzymen, mit deren Hilfe ein relativ präziser Austausch von einzelnen Abschnitten des Erbmoleküls DNA möglich ist.

Die beiden Forscherinnen erhielten 2020 für ihren Beitrag zur Entdeckung 2020 den Nobelpreis. dpa

Jennifer A. Doudna (links) und Emmanuelle Charpentier

Die beiden Forscherinnen erhielten 2020 für ihren Beitrag zur Entdeckung 2020 den Nobelpreis.

Das Verfahren ist auch als Gen-Editing bekannt. Emmanuelle Charpentier, Mitgründerin von Crispr Therapeutics, und Jennifer Doudna erhielten für ihren Beitrag zur Entdeckung 2020 den Nobelpreis.

Bei dem Vertex-Produkt erfolgt die Gen-Editierung wie auch bei den meisten anderen klinischen Projekten außerhalb des Körpers („ex-vivo“). Das relativ komplizierte Verfahren läuft ähnlich wie eine Stammzell-Transplantation bei der Behandlung von Leukämien ab. Den Patienten werden dazu zunächst Blutstammzellen entnommen, während man die übrigen im Körper verbleibenden Blutstammzellen mit einer speziellen Chemotherapie abtötet.

Die extrahierten Zellen werden im Labor mithilfe von Crispr/Cas genetisch so verändert, dass sie eine korrekte Version bestimmter roter Blutzellen bilden, anschließend im Labor vermehrt und dem Patienten wieder injiziert. Vertex geht davon aus, dass sich die fehlerhafte Hämoglobin-Bildung so auf Dauer korrigieren lässt.

Crispr/Cas erlaubt präzisere Genveränderung

Bisher hat das Unternehmen Daten für 75 behandelte Patienten veröffentlicht, bei denen sich das Auftreten von schweren Zwischenfällen beziehungsweise der Bedarf an Bluttransfusionen fast durchweg deutlich reduzierte.

Grafik

Den entscheidenden Vorteil der Technologie sieht Vertex-Chefin Kewalramani darin, dass sie eine wesentlich präzisere Genveränderung erlaubt als konkurrierende Verfahren, die einen Gentransfer mithilfe von Viren nutzen. Auf diese Weise strebe man an, das Risiko, durch den Einbau neuer Gene Krebserkrankungen auszulösen, zu minimieren und zugleich die Haltbarkeit der Genveränderungen zu erhöhen. „Unser Ziel ist eine einmalige, dauerhafte und transformative Therapie“, sagt sie.

Eine besondere Herausforderung stellen dabei nicht nur die Zulassungsverfahren dar, sondern auch die Preisverhandlungen mit Krankenkassen danach. Denn für einmalige Therapien mit dem Anspruch, Erbkrankheiten zu heilen und dadurch lebenslange chronische Behandlungen überflüssig zu machen, gibt es bisher kaum allseits akzeptierte Preismodelle.

Das US-Unternehmen Bluebird Bio ist in den vergangenen beiden Jahren mit dem Versuch gescheitert, für seine Gentherapie Zynteglo – ebenfalls gegen Beta-Thalassämie – einen Preis von 1,8 Millionen Euro durchzusetzen. Bluebird nahm das bereits zugelassene Produkt daraufhin in Europa wieder vom Markt, um sich ganz auf das US-Geschäft zu konzentrieren.

Vertex macht bisher noch keine Aussagen zum möglichen Preis seiner Gentherapie, sieht sich aber dank guter klinischer Daten in einer deutlich besseren Ausgangsposition. Chief Operating Officer Stuart Arbuckle will zudem anders als Bluebird nicht mit einem Einheitspreis, sondern mit einem flexibleren Preismodell in den Markt gehen. „Wir suchen einen intensiven Austausch mit den Kostenträgern und werden in den Gesprächen sehr gut zuhören“, sagte der Manager.

Milliardengeschäft mit Mukoviszidose-Medikamenten

Eine erfolgreiche Markteinführung von Exa-cel wäre für Vertex ein zweiter maßgeblicher Durchbruch in der Produktentwicklung. Bereits im zurückliegenden Jahrzehnt leistete das Unternehmen Pionierarbeit mit der Entwicklung mehrerer Medikamente gegen die Erbkrankheit Cystische Fibrose (CF), die auch als Mukoviszidose bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, bei der die Sekretbildung im Körper aufgrund eines ererbten Gendefekts gestört ist, was unter anderen zu einer chronischen Verschleimung der Lungen führt.

Das Unternehmen verfügt insofern bereits über einige Erfahrung im Geschäft mit hochpreisigen Medikamenten gegen seltene Erbkrankheiten. Dank der CF-Medikamente von Vertex hat sich die Lebenserwartung und die Lebensqualität von Mukoviszidose-Patienten in den letzten 15 Jahren drastisch verbessert.

Dem US-Unternehmen wiederum bescherte der Erfolg im Kampf gegen zystische Fibrose ein stetig wachsendes Geschäft mit 7,5 Milliarden Dollar Umsatz und 2,3 Milliarden Dollar Reingewinn im Jahr 2021. Für 2022 erwartet das Management Erlöse von 8,8 bis 8,9 Milliarden Dollar. Gemessen am Börsenwert von rund 82 Milliarden Dollar ist Vertex inzwischen die Nummer drei der US-Biotechbranche nach Amgen und Gilead.

„Unser Ziel ist eine einmalige, dauerhafte und transformative Therapie.“ Vertex Pharmaceuticals

Vertex-Chefin Reshma Kewalramani

„Unser Ziel ist eine einmalige, dauerhafte und transformative Therapie.“

Neben der Gentherapie gegen Sichelzellanämie testet das Unternehmen unter anderem auch neue Schmerzmittel, ein Medikament gegen Nierenversagen sowie weitere Wirkstoffe gegen Cystische Fibrose in fortgeschrittenen klinischen Studien. Darüber hinaus arbeitet Vertex auch an mehreren Zelltherapien gegen Typ-1-Diabetes.

Strategisch ist das Unternehmen dabei weder auf bestimmte Technologien noch auf Therapiebereiche ausgerichtet, wie Firmenchefin Kewalramani betont. Man konzentriere sich auf Krankheiten, bei denen man die biologischen Ursachen sehr gut verstehe, bei denen es klare regulatorische Bedingungen für eine Zulassung von neuartigen, transformativen Therapieverfahren gebe und die keinen großen Vertriebsaufwand erforderten.

„Wir wollen möglichst wenig Geld für Marketing ausgeben, sondern den Löwenanteil unserer Einnahmen in die Forschung investieren“, sagte Kewalramani.

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